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Zulassung von Arzneimitteln (einschl. Impfstoffen): Ausnahmeregelung im Kontext der Covid-19-Pandemie

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zuletzt aktualisiert am 2. Dezember 2021 | Lesedauer ca. 8 Minuten

  

  

  

 

Rekordzeiten in der Therapeutika-Entwicklung

Die Corona-Krise ist noch lange nicht ausgestanden. Es wird weiterhin nach Lösungen gesucht, um die Herausforderungen bestmöglich zu meistern. Insbesondere das Arzneimittelrecht wird hierbei auf den Prüfstand gestellt. Es gilt zwischen dem Kampf gegen die Zeit und der sorgfältigen Prüfung der Wirksamkeit und Sicherheit der Covid-19 Arzneimittel und Impfstoffe einen vernünftigen Ausgleich zu finden.

 

Diese Notwendigkeit hat allerdings zur Optimierungen der Verfahrensabläufe und einem Zeitgewinn bei der Entwicklung von Arzneimitteln und Impfstoffen geführt: Innerhalb von kürzester Zeit sind in der EU nach positiver Bewertung in Bezug auf Sicherheit, Qualität und Wirksamkeit durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) bereits vier Covid-19 Impfstoffe zugelassen worden, weitere Impfstoffe werden derzeit geprüft. Zudem werden zur Therapie der Erkrankung Medikamente erprobt. Es handelt sich insbesondere um solche, die bereits zur Behandlung anderer Krankheiten zugelassen bzw. schon vor der Coronavirus-Pandemie in Entwicklung waren. Denn deren Anwendungsgebiete auf die Behandlung von Covid-19 auszuweiten, ist in der Regel weniger zeitaufwendig als die Neuentwicklung von spezifischen Therapeutika. Zunehmend finden sich unter den erprobten Medikamenten jedoch auch solche, deren Entwicklung erst anlässlich der Pandemie begonnen wurde.

 

Derzeit werden laut US-Verband BIO mehrere hunderte Medikamente auf ihre Wirksamkeit bei der Behandlung von Covid-19 geprüft. Einige wurden in beschleunigten Verfahren schon zugelassen, weitere sollen in Kürze folgen (siehe hierzu die im Juni 2021 veröffentlichte Therapeutika-Strategie). Das sind Rekordzeiten in der Entwicklung von Therapeutika in der Geschichte der Pharmazie!

  

Um in der Krisensituation die für Arzneimittel, inklusive Impfstoffe, gesetzlich vorgesehenen Bewertungs- und Zulassungsverfahren zu beschleunigen, haben die EMA und die Europäische Kommission die Bestimmungen des EU-Rechts für Notfallsituationen in vollem Umfang genutzt (Stichwort bedingte Zulassung, beschleunigtes Verfahren, Rolling Review). Auch auf nationaler Ebene wurde Rückgriff auf bereits bestehende Ausnahmeregelungen genommen, um der Krise Herr zu werden; darüber hinaus wurden Notfallregelungen erlassen, wie der folgende Überblick zeigt.

 

Im Vordergrund stand und steht hierbei, die Hürden der langen Dauer im Zusammenhang mit der Entwicklung, klinischen Prüfung und Zulassung von Arzneimitteln im regulären Verfahren aufgrund der Notsituation zu beschleunigen und dabei dennoch die Sicherheit und Wirksamkeit der eingesetzten Therapiemittel sicherzustellen.

 

Zeitgewinn durch wissenschaftliche Beratung

Aufwendig, auch in zeitlicher Hinsicht, sind insbesondere die erforderlichen Studien und Untersuchungen zur Generierung präklinischer und klinischer Daten, die in der Regel zum Zeitpunkt des Zulassungsantrags bereits vollständig vorliegen müssen. Gerade die Durchführung der klinischen Prüfung – d.h. der Erstanwendung des Arzneimittels/des Impfstoffs am Menschen - stellt die Pharmaunternehmen immer wieder vor große Herausforderungen, da sie strengen Regeln unterliegt, verschiedene Phasen durch­laufen (Phase I, II und II-Studien) und darüber hinaus genehmigt werden muss (in Deutschland sind das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und im Fall von Impfstoffen das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) zuständig). Zudem muss die Zustimmung einer Ethikkommission eingeholt werden. Erst dann darf in den verschiedenen Phasen jeweils eine steigendende Anzahl an Personen für die Erprobung des Wirkstoffs einbezogen werden. Die Substanz wird hierfür zunächst an gesunden Menschen getestet und erst bei weiteren Studien placebo-kontrolliert, ran­domisiert und doppelt verblindet an Patienten weiter erprobt.

 

Eine wissenschaftlich-regulatorische Beratung der Pharmaunternehmen durch die Arzneimittelbehörden kann dazu beitragen, diese Phase zu beschleunigen. Daher unterstützt beispielsweise das PEI mit höchster Priorität die Impf­stoff­ent­wick­lung und wird bereits im Vorfeld der Antragstellung durch die forschenden Unternehmen beratend tätig, um die nötigen Prozesse zu beschleunigen. Zudem wird die klinische Forschung und Entwicklung von Arzneimitteln zur Behandlung von Covid-19 gezielt gefördert (siehe Richtlinie zur Förderung der klinischen Entwicklung von versorgungsnahen Covid-19-Arzneimitteln und deren Herstellungskapazitäten).

 

Beschleunigte Zulassungsverfahren für Impfstoffe und Arzneimittel im Kontext von Covid-19

Der Faktor Zeit ist wie gesagt entscheidend, um die Verfügbarkeit von wirksamen Impfstoffen und  Arzneimitteln gegen Covid-19 sicherzustellen. Das nicht nur in der Test-Phase, sondern auch im Zulassungsverfahren. 

 

Das Inverkehrbringen von Arzneimitteln ist grundsätzlich zulassungspflichtig. Abhängig davon, in welchem Umfang ein Arzneimittel im Gebiet der Europäischen Union oder des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) vermarktet werden soll, kann der Arzneimittelhersteller auf verschiedene Zulassungsverfahren zurückgreifen, um der Zulassungspflicht gerecht zu werden. So gibt es das nationale Zulassungsverfahren bei Vermarktung des Arzneimittels in nur einem Mitgliedstaat oder das sog. dezentralisierte Verfahren bzw. den Antrag auf gegenseitige Anerkennung, wenn das Arzneimittel in mehreren Mitgliedstaaten in Verkehr gebracht werden soll. Mit diesen Verfahren kann eine nationale Zulassung in den jeweiligen Mitgliedstaaten erlangt werden. Im Gegensatz dazu erteilt die Europäische Kommission im zentralen Zulassungsverfahren, das von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) koordiniert wird, eine Zulassung, die zur Verkehrsfähigkeit des Arzneimittels im gesamten EWR führt. Zu beachten ist insofern, dass die EU für bestimmter Arzneimittel eine ausschließliche Zuständigkeit zur Zulassung hat, so z.B. fèr Wirkstoffe, die bislang noch nicht in der EU zugelassen gewesen sind und zur Behandlung einer Viruserkrankung (wie z.B. Covid-19), bestimmt sind (z.B. Remdesivir). In Fällen, in denen keine ausschließliche EU Zuständigkeit besteht, sind die nationalen Behörden der Mitgliedstaaten primär zuständig (dezentralisiertes Verfahren; Verfahren der gegenseitigen Anerkennung), wobei Pharmaunternehmen freilich auch freiwillig das zentralisierte Verfahren wählen können, was den Vorteil hat, dass sie nur einen bzw. zwei institutionelle Ansprechpartner (EMA und ggf. Kommission) haben, auch wenn sie das Arzneimittel in mehreren Mitgliedstaaten vermarkten möchten.

 

Die Zulassungsverfahren dienen der Überprüfung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit sowie des Vorliegens der erforderlichen pharmazeutischen Qualität des Arzneimittels. Strebt ein Arzneimittelhersteller ein arzneimittelrechtliches Zulassungsverfahren an, so muss er i.d.R. mit einer Dauer von mehreren Jahren rechnen. Insbesondere müssen die wissenschaftlichen Daten zum Nachweis der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Arzneimittels bereits zum Zeitpunkt des Antrags vorliegen, um Erfolgsaussichten zu haben. Erfahrungsgemäß dauert die Vorbereitung von Studien und Untersuchungen zur Sammlung präklinischer und klinischer Daten sehr lange; in Zeiten von Covid zu lange.

 

Um dringend benötigte neue Medikamente den Patienten schneller zugänglich zu machen, wurde jedoch bereits 2005 auf EU Ebene die Möglichkeit einer bedingten Zulassung (sog. Conditional Approval) eingeführt. Danach ist es möglich, Humanarzneimittel, bei denen die erforderlichen Daten noch nicht vollständig vorhanden sind, dennoch zuzulassen, wenn der Nutzen für die öffentliche Gesundheit durch die sofortige Verfügbarkeit die Risiken, die aufgrund der vorgesehenen Nachreichung weiterer Daten bestehen, überwiegt. In solchen Fällen müssen also beispielsweise die abschließenden Ergebnisse von Phase-III-Studien nicht abgewartet werden, sondern können nachgereicht werden, was dann neben der positiven Bewertung allerdings auch Voraussetzung für die Vollzulassung ist. Von dieser Möglichkeit wird gerade auch im Rahmen der Zulassung von Impfstoffen und Arzneimitteln zur Behandlung von Covid-19 Gebrauch gemacht. So wurden beispielsweise für die Impfstoffe bedingte Zulassungen erteilt wie auch für antivirale Wirkstoffe (z.B. Remdesivir).

 

Darüber hinaus besteht sowohl beim regulären als auch beim bedingten Zulassungsverfahren für Arzneimittel, die für die öffentliche Gesundheit und insbesondere unter dem Gesichtspunkt der therapeutischen Innovation von hohem Interesse sind, die Möglichkeit der beschleunigten Bearbeitung der Anträge. Hierbei wird die Prüffrist des Zulassungsantrages durch die EMA von 210 auf 150 Tage verkürzt.

 

Weitere Verkürzungen sind im Falle eines Notfalls wie einer gesundheitlichen Bedrohung der Bevölkerung möglich. Hierbei handelt es sich um das sog. „Rolling Review", ein Regulierungsinstrument, um die Bewertung eines vielversprechenden Arzneimittels während eines Notfalls im Bereich der öffentlichen Gesundheit zu beschleunigen, was sich gerade während der derzeitigen Pandemie bewährt hat. Denn während normalerweise bereits vor Beginn des Bewertungsverfahrens ein vollständiger Zulassungsantrag mit allen erforderlichen Daten vorliegen muss, können die Pharmaunternehmen im Rahmen des Rolling Review Verfahrens einzelne sukzessive Datenpakete einreichen, sobald sie verfügbar sind. Diese werden dann vom  Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) bei der EMA fortlaufenden geprüft. Eine Entscheidung über die Empfehlung zur Zulassung eines Arzneimittel bzw. eines Impfstoffkandidaten an die Europäische Kommission erfolgt daher vergleichsweise schnell. Derzeit laufen beispielsweise mehrere Rolling-Review-Verfahren für Corona-Impfstoffe (u.a. Sputnik V, Vidprevtyn); für ein weiteres Medikament, Lagevrio (Molnupiravir), läuft seit Oktober 2021 bei der EMA ein „Rolling Review"-Zulassungsverfahren, für das das CHMP-Komitee bereits im November 2021 eine Empfehlung abgegeben wurde .

 

Eine Übersicht über den Stand der Bewertung von Arzneimitteln und Impfstoffen gegen Covid-19 findet sich auf der EMA-Website.

 

Befristete Sonderregelungen für Arzneimittel gegen die Covid-19-Erkrankung auf nationaler Ebene am Beispiel von Deutschland

Daneben sind in den EU-Mitgliedstaaten (wie auch in Drittstaaten) anlässlich der Coronavirus-Pandemie nationale Notfallregelungen ergangen, die insbesondere befristete Ausnahmen von der Zulassungspflicht und sonstigen Bedingungen für das Inverkehrbringen von Arzneimitteln ermöglichen.

 

So wurden beispielsweise in Deutschland am 25. Mai 2020 mit der „Medizinischer Bedarf Ver­sorgungs­sicher­stellungs­ver­ord­nung" (MedBVSV) mehrere Sonderregelungen erlassen, womit in Bezug auf die Entwicklung, Zulassung und Anwendung von Covid-19-Arzneimitteln bestimmte Erleichterungen verbunden sind. Unter anderem kann das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) Ausnahmen von den Voraussetzungen für die Erteilung einer nationalen Zulassung machen, wenn das für die medizinische Versorgung der Bevölkerung erforderlich ist und eine Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt wurde. Das bedeutet, dass das BfArM nach eigenem Ermessen das Inverkehrbringen eines Arzneimittels ohne Zulassung oder eine Abweichung von den regulären Zulassungsvoraussetzungen genehmigen kann, sofern die vorzunehmende Nutzen-Risiko-Bewertung positiv ausfällt. Bislang sind uns allerdings keine Fälle bekannt, in denen ein Produkts auf dieser Rechtsgrundlage in Deutschland für eine therapeutische Indikation ohne reguläre Zulassung erlaubt wurde. Jedenfalls handelt es sich hierbei nicht um langfristig gangbare Wege. Denn zu bedenken ist, dass diese Regeln mit Aufhebung der Feststellung der epidemischen Lage von nationaler Tragweite, und spätestens am 31. Mai 2022 außer Kraft treten.

 

Das deutsche Recht (§ 79 Abs. 5 AMG) sieht zudem für den Fall eines Versorgungsmangels oder im Fall einer bedrohlichen übertragbaren Krankheit, deren Ausbreitung eine sofortige und das übliche Maß erheblich überschreitende Bereitstellung von spezifischen Arzneimitteln erforderlich macht, die Möglichkeit von örtlich und zeitlich begrenzten Ermächtigungen der Landesbehörden vor, ein Arzneimittel vorübergehend ohne Zulassung zu vertreiben und anzuwenden. Diese Zulassungen sind damit territorial und zeitlich beschränkt, und keine vernünftige Option, ein nicht zugelassenes Arzneimittel Deutschland weit zur Behandlung der Covid-19 Erkrankung einsetzen zu können.

 

Hinweise zum individuellen Heilversuch, Compassionate Use und Off-Label-Use von Arzneimitteln im Zusammenhang mit Covid-19

Der individuelle Heilversuch und Off-Label-Use sind viel diskutierte therapeutische Optionen für die Covid-19 Behandlung mit Medikamente, die bereits für andete E, zu denen im Februar 2021 auch das Robert Koch Institut Empfehlungen abgegeben hat.

 

In einem individuellen Heilversuch können in der EU bzw. Deutschland nicht zugelassene Arzneimittel nach Entscheidung und in Verantwortung des behandelnden Arztes und nach Information und Einwilligung des Patienten verordnet und angewendet werden, so wenn andere Therapieoptionen ausgeschlossen oder bereits ausgeschöpft sind. In Deutschland sind individuelle Heilversuche gesetzlich nicht geregelt, werden jedoch in bestimmten Grenzen als von der ärztlichen Therapiefreiheit umfasst angesehen. Als Beispiel sei die Therapie von Covid-19 mit monoklonalen Antikörpern genannt, die helfen kann, die Virusmenge im Körper zu begrenzen.

Zudem werden auch für andere Erkrankungen bereits zugelassene Arzneimittel in Therapieversuchen bei Covid-19 Patientinnen und Patienten angewendet („Off-Label-Use"), z.B. Hydroxychloroquin bei stationär behandelten Patienten mit Covid-19 oder die Schutzimpfung von Minderjährigen. Zu diesem Thema hat erst kürzlich das Verwaltungsgericht Frankfurt (Beschl. v. 12. 02. 2021 – 5 L 219/21.F) entschieden, dass auch wenn kein Impfstoff für die Anwendung bei Minderjährigen arzneimittelrechtlich zugelassen ist, die Verabreichung im Rahmen des sogenannten Off-Label-Use unter gewissen Voraussetzungen möglich ist. Mittlerweile sind in der EU zwei Impfstoffe (BioNTech/Pfizer und Moderna) ab 12 Jahren zugelassen; für jüngere Minderjährige ist noch kein Corona-Impfstoff zugelassen, seit kurzem wird jedoch eine  Zulassungserweiterung des Impfstoffs BioNTech/Pfizer auf Kinder ab 5 Jahren vom CHMP-Komitee empfohlen.

 

Davon zu unterscheiden ist die Arzneimittel-Härtefall-Regelung (sog. Compassionate Use), d.h. die Behandlung mit noch nicht genehmigten oder zugelassenen Arzneimitteln zum Zwecke der kostenlosen Behandlung von Gruppen (im Gegensatz zu nur individuellen Patienten) schwer erkrankter Patienten, die mit einem zugelassenen Arzneimittel nicht zufriedenstellend behandelt werden können und es keine therapeutische Alternative mehr gibt. In Deutschland müssen diese sog. „Härtefall-Programme" beim BfArM bzw. PEI (je nach Art des Wirkstoffs) vor der Anwendung angemeldet werden.

 

Die Entwicklung zeigt, dass die therapeutischen Optionen individuellen Heilversuch, Compassionate Use und Off-Label-Use durch die Entwicklung spezifischer anti-Covid-19 Wirkstoffe bzw. die Erweiterung der Zulassung von Impfstoffen auf Minderjährige in den Hintergrund treten wird tritt. So wurde z.B. das Mittel Remdesivir zunächst im Rahmen des Compassionate Use seit Anfang 2020 eingesetzt. Im Anschluss erteilte die Kommission im Sommer 2020 eine bedingte Zulassung, die 2021 verlängert wurde.

 

Ausblick

Die Arzneimittelversorgung ist als wesentlicher Bestandteil der Gesundheitsversorgung in besonderer Weise von der Corona-Pandemie betroffen. Wo notwendig, muss das Arzneimittelrecht weiter an die spezifischen Anforderungen einer Krisensituation angepasst werden, ohne jedoch dessen primäres Ziel aus den Augen zu verlieren: der Schutz der öffentlichen Gesundheit. Die Coronavirus Pandemie hat allerdings auch gezeigt, dass bereits verschiedene Mechanismen im Arzneimittelrecht verankert sind, auf die gerade im Kontext einer Pandemie-Bedrohung zurückgegriffen werden kann, um eine schnellere Entwicklung und Zulassung von Arzneimitteln zur Bekämpfung zu ermöglichen. Insbesondere an einer „positiven" Beschleunigung der Prüfverfahren, die z.B. darin besteht, bürokratische Hürden abzubauen, sollte weiter gearbeitet werden, solange es nicht auf Kosten der Qualität und Sicherheit des Endprodukts geschieht. Das Thema Covid-19 und die arzneimittelrechtlichen Implikationen werden angesichts wieder steigender Inzidenzzahlen trotz Impfungen weiterhin hochaktuell bleiben.

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