Zulassung von Arzneimitteln (einschl. Impfstoffen): Ausnahmeregelung im Kontext der Covid-19-Pandemie

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zuletzt aktualisiert am 6. August 2020 | Lesedauer ca. 7 Minuten

  

  

  
 

 

Die Suche nach dem dringend benötigten Impfstoff gegen die Covid-19-Erkrankung hält nach wie vor nicht nur die Arzneimittelforschung und -versorgung, sondern die ganze Welt in Atem. Auch Arzneimittel, die Heilung oder zumindest verbesserte Heilungschancen versprechen, werden händeringend gesucht, während sich das sog. „Coronavirus” weiter ausbreitet. Vereinzelt werden bereits im Kontext eines zulassungsüberschreitenden Einsatzes Medikamente zur Behandlung von Covid-19-Patienten getestet, die für andere Erkrankungen ent­wi­ckelt wurden. Die Medikamente haben die klinischen Testphasen schon durchlaufen und mögliche Neben­wirkungen wurden erforscht (sog. Off-Label-Use).

 

Neben dem Erfordernis nationaler Verordnungen zur Bewältigung der Krise bestand aufgrund der euro­pa­rechtlichen Prägung der Regelungen über die Prüfung und Zulassung von Arzneimitteln (einschl. Impfstoffen) auch Handlungsbedarf auf Unionsebene. Um den durch die Pandemie entstandenen Herausforderungen entgegen zu treten, wurde zunächst der deutsche und nun auch der europäische Verordnungsgeber tätig.

 

Bevor Erläuterungen zu den aktuellen regulatorischen Neuerungen im Zusammenhang mit der Covid-19-Pan­demie und den Besonderheiten des Off-Label-Use von Arzneimitteln erfolgen, werden zunächst über­blicks­artig die Schritte dargestellt, die ein Arzneimittelhersteller auf dem Weg zur Verkehrsfähigkeit seines Arznei­mittels zu durchlaufen hat – einschließlich der daran anschließenden Arzneimittelüberwachung.

 

Entwicklung und klinische Prüfung – der erste Schritt auf dem Weg zur Verkehrsfähigkeit eines Arzneimittels

Nach der präklinischen Entwicklung und Testung eines Arzneimittels sind bei der klinischen Prüfung – d.h. der Erstanwendung des Arzneimittels/der Impfstoffkandidaten am Menschen – verschiedene Phasen zu durch­laufen. Die Voraussetzungen für die Durchführung der klinischen Prüfung sind in Deutschland in den §§ 40 ff. AMG, in der Verordnung (EG) 536/2014, sowie in der GCP-Verordnung („Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen” nach § 42 Abs. 3 AMG) geregelt. Die Durchführung der klinischen Studien muss zunächst genehmigt werden, wofür in Deutschland das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und im Fall von Impfstoffen das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) zuständig sind. Zudem muss die Zustimmung einer Ethikkommission eingeholt werden. Erst dann darf in den verschiedenen Phasen (Phase-I-III-Studien) jeweils eine steigendende Anzahl an Personen für die Erprobung der Substanz einbezogen werden. Die Substanz wird hierfür zunächst an gesunden Menschen getestet und erst bei weiteren Studien placebo-kontrolliert, ran­domisiert und doppelt verblindet an Patienten weiter erprobt.

 

Im aktuellen Kontext der Covid-19-Pandemie unterstützt das PEI mit höchster Priorität die Impf­stoff­ent­wick­lung und wird bereits im Vorfeld der Antragstellung durch die forschenden Unternehmen beratend tätig, um die nötigen Prozesse zu beschleunigen. In diesem Kontext hat das PEI bislang in zwei Fällen die klinische Prüfung von Impfstoffkandidaten genehmigt.

 

Zulassung von Arzneimitteln – Verfahren vor der Covid-19-Pandemie

Abhängig davon, in welchem Umfang ein Arzneimittel im Gebiet der Europäischen Union oder des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) vermarktet werden soll, kann der Arzneimittelhersteller auf verschiedene Zulassungsverfahren zurückgreifen, um der Zulassungspflicht gerecht zu werden. So gibt es das nationale Zulassungsverfahren (in Deutschland z.B. gem. §§ 22 ff. AMG) bei Vermarktung des Arzneimittels in nur einem Mitgliedstaat oder das sog. dezentralisierte Verfahren (gem. nach § 25b AMG bzw. Art. 28, 29 der Richtlinie 2001/83/EG) bzw. den Antrag auf gegenseitige Anerkennung (gem. Verordnung (EU) Nr. 2019/515), wenn das Arzneimittel in mehreren Mitgliedstaaten in Verkehr gebracht werden soll. Mit den Verfahren kann eine nationale Zulassung in den jeweiligen Mitgliedstaaten erlangt werden. Im Gegensatz dazu erteilt die Europäische Kommission im zentralen Zulassungsverfahren, das von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) koordiniert wird, eine Zulassung, die zur Verkehrsfähigkeit des Arzneimittels im gesamten EWR führt (geregelt in der Verordnung (EG) Nr. 726/2004). Die Zulassungsverfahren dienen der Überprüfung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit sowie des Vorliegens der erforderlichen pharmazeutischen Qualität des Arzneimittels. Strebt ein Arzneimittelhersteller ein arzneimittelrechtliches Zulassungsverfahren an, so muss er i.d.R. mit einer Verfahrensdauer von mehreren Jahren rechnen. Handelt es sich um Humanarzneimittel, die für die öffentliche Gesundheit, insbesondere im Hinblick auf die therapeutische Innovation, von besonderem Interesse sind, bestand bisher schon die Möglichkeit, ein beschleunigtes Verfahren zu beantragen.

 

Pharmakovigilanz – Überwachung von Arzneimitteln nach Abschluss des Zulassungsverfahrens

Um die Sicherheit eines Arzneimittels im Hinblick auf vor der Zulassung unerkannte seltene und sehr seltene Nebenwirkungen zu überwachen, erfolgen nach der Zulassung regelmäßige Anwendungsbeobachtungen bei einer großen Anzahl von Patienten und Patientinnen. Zu deren Schutz werden Berichte zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen gesammelt und bewertet sowie erforderliche Maßnahmen getroffen.

 

Befristete Sonderregelungen für Arzneimittel gegen die Covid-19-Erkrankung auf nationaler Ebene am Beispiel von Deutschland

Ziel der neuen Regelungen im Arzneimittelbereich aufgrund der Corona-Pandemie ist es, die Entwicklung und Zulassung von Covid-19-Arzneimitteln (einschl. Impfstoffen) zu beschleunigen und zu erleichtern. Um das Ziel zu erreichen, hat der deutsche Verordnungsgeber verschiedene befristete Sonderregelungen erlassen.

 

Dazu zählt z.B. die „Bundesregelung Forschungs-, Entwicklungs- und Investitionsbeihilfen“ vom 30. April 2020 des Bundesministeriums für Bildung und Forschung und des Bundesministeriums für Gesundheit zur Umsetzung einer entsprechenden Regelung der Europäischen Kommission. Arzneimittelhersteller können hiernach befristet bis zum 31. Dezember 2020 Beihilfen für die Entwicklung und Herstellung von Covid-19-Arzneimitteln bekommen.

 

Zudem wurden am 25. Mai 2020 mit der „Medizinischer Bedarf Ver­sorgungs­sicher­stellungs­ver­ord­nung” (MedBVSV) mehrere Sonderregelungen erlassen, womit in Bezug auf die Entwicklung, Zulassung und Anwendung von Covid-19-Arzneimitteln bspw. die folgenden Erleichterungen verbunden sind:

  • Ausnahmen von den Voraussetzungen für die Durchführung eines Härtefallprogramms, sofern es zur Vorbeugung und Behandlung von Covid-19 oder von deren Begleiterkrankungen erforderlich ist.
  • Verzicht auf Gebührenerhebungen für Amtshandlungen der zuständigen Behörden im Zusammenhang mit Beratungen, Zulassungs- und Genehmigungsverfahren in Bezug auf Arzneimittel zur Behandlung, Vor­beugung oder zur Diagnose von Covid-19.
  • Ausnahmeregelungen im Bereich der Kennzeichnung von klinischen Prüfpräparaten, sowie die Be­schleu­ni­gung des Verfahrens vor der Ethikkommission.

Die Verordnung ist am 27. Mai 2020 in Kraft getreten und tritt mit Aufhebung der Feststellung der epidemischen Lage von nationaler Tragweite außer Kraft.

 

Ausnahmeregelung auf Unionsebene zur Beschleunigung der Entwicklung eines Corona-Impfstoffs – befristete Erleichterung der klinischen Prüfung

Die Europäische Kommission legte am 17. Juni 2020 ihre EU-Impfstoffstrategie zur Beschleunigung der Entwicklung, Herstellung und Bereitstellung von Covid-19-Impfstoffen vor. Damit verfolgt die Kommission die Ziele, die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit von Impfstoffen zu sichern und einen raschen gleich­be­rechtigten Zugang zu einem erschwinglichen Impfstoff zu gewährleisten. Die Ziele sollen zum einen durch Abnahmegarantien gegenüber Herstellern sowie durch die Anpassung des EU-Rechtsrahmens v.a. im Hinblick auf die Beschleunigung von Zulassungsverfahren erreicht werden.

 

Am 15. Juli 2020 haben das Europäische Parlament und der Rat der Europäischen Union auf Vorschlag der Kommission die Verordnung (EU) 2020/1043 über die Durchführung klinischer Prüfungen mit genetisch veränderten Organismen enthaltenden oder aus solchen bestehenden Humanarzneimitteln zur Behandlung oder Verhütung der Coronavirus-Erkrankung (Covid-19) und deren Abgabe erlassen. Der Geltungsbereich der Verordnung ist auf die Durchführung klinischer Prüfungen von Humanarzneimitteln beschränkt, die genetisch veränderte Organismen (GVO) enthalten oder aus solchen bestehen. Ein GVO ist gem. Art. 2 Nr. 2 der Richtlinie 2001/18/EG „ein Organismus mit Ausnahme des Menschen, dessen genetisches Material so verändert worden ist, wie es auf natürliche Weise durch Kreuzen und/oder natürliche Rekombination nicht möglich ist. […]”. Manche der aktuell in Entwicklung befindlichen Impfstoffe enthalten attenuierte Viren oder Lebend­virus­vektoren, die unter diese Definition fallen. Aufgrund unterschiedlicher Umsetzung der bestehenden Richtlinien 2009/41/EG und 2001/18/EG durch die Mitgliedstaaten war insbesondere bei multizentrischen klinischen Prüfungen, die in mehreren Mitgliedstaaten durchgeführt werden, mit erheblichen Schwierigkeiten und Verzögerungen zu rechnen (vgl. Erwägungsgründe 9 und 16). Dem Problem ist der europäische Verord­nungs­geber im Hinblick auf die durch die Pandemie drohende Gefahr für die öffentliche Gesundheit mit dem Erlass der neuen Verordnung entgegen getreten.

 

Die Verordnung stellt eine befristete Ausnahme dar, nach der unter bestimmten Voraussetzungen keine vorherige Umweltverträglichkeitsprüfung oder Zustimmung erfolgen muss. Denn angesichts der aktuellen Notlage aufgrund der Covid-19-Pandemie hat der Schutz der öffentlichen Gesundheit Vorrang vor dem Schutz der Umwelt. Im Interesse eines hohen Maßes an Umweltschutz, wird aber die Herstellung von Arzneimitteln und Prüfpräparaten, die GVO enthalten oder aus solchen bestehen, ausdrücklich von der befristeten Aus­nahme­regelung ausgenommen. Außerdem werden die Sponsoren und die Mitgliedstaaten verpflichtet bzw. dazu angehalten, durch geeignete Maßnahmen vorhersehbare negative Umweltauswirkungen zu minimieren.

 

Die neue EU-Verordnung hat Geltung, solange die WHO das Coronavirus als Pandemie betrachtet oder solange ein Beschluss der Kommission gilt, mit dem sie eine gesundheitliche Krisensituation aufgrund von Covid-19 feststellt.

 

Covid-19 und Off-Label-Use – Anwendung von Arzneimitteln außerhalb der Zulassung

Trotz der vorgennannten Erleichterungen ist mit der Entwicklung und Zulassung von Arzneimitteln ein sehr langwieriger Prozess verbunden. Deshalb konzentriert sich die aktuelle Forschung auf die Verwendung bereits zugelassener Arzneimittel, die für die Behandlung von Covid-19-Patienten in Betracht kommen. Die Ver­wendung dieser Arzneimittel außerhalb der mit der Zulassung verbundenen Indikationsgebiete (sog. Off-Label-Use) ist in Deutschland nur in den folgenden Ausnahmefällen zulässig, die sich aus dem Fünften Buch des Sozialgesetzbuchs (SGB V) und der Rechtsprechung des Bundessozialgerichts (BSG) ergeben:

  • Vorliegen einer schwerwiegenden Erkrankung, für die keine anerkannte Therapie zur Verfügung steht, und ausreichender wissenschaftlicher Erkenntnisse, die eine Zulassung in dem betreffenden Indikationsgebiet erwarten lassen (Phase-III-Studien im Rahmen der klinischen Prüfung), (so z.B. auch BSG v. 20. März 2018 – B 1 KR 4/17 R, BeckRS 2018, 9913, Rn. 15),
  • Verwendung auf entsprechende Empfehlung des Gemeinsamen Bundesausschusses (§ 35c Abs. 1 und § 92 Abs. 1 S. 2 Nr. 6 SGB V),
  • Vorliegen einer lebensbedrohlichen oder regelmäßig tödlichen oder hiermit wertungsmäßig vergleichbaren Erkrankung, für die eine allgemein anerkannte, dem medizinischen Standard entsprechende Leistung nicht zur Verfügung steht, wenn eine nicht ganz entfernt liegende Aussicht auf Heilung oder auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf besteht (§ 2 Abs. 1a SGB V),
  • Anwendung bei einer klinischen Studie (§ 35c Abs. 2 SGB V),
  • Vorliegen einer extrem seltenen, nicht systematisch erforschbaren Erkrankung (vgl. z.B. BSG v. 3. Juli 2012 – B 1 KR 25/11 R, BeckRS 2012, 72967, Rn. 14ff.).

Der Off-Label-Use im Kontext der Covid-19 Erkrankung kommt weitestgehend nur bei klinischen Studien in Betracht, da bisher keine Zulassungsstudien vorliegen, und es sich weder um eine besonders seltene noch eine stets tödlich verlaufende Erkrankung handelt. Die entsprechenden Voraussetzungen sind in § 35c Abs. 2 SGB V geregelt. Insbesondere ist auf die Möglichkeit des Widerspruchs gegen den Off-Label-Use durch den Gemeinsamen Bundesausschuss hinzuweisen. Aufgrund der Covid-19-bedingten Eilbedürftigkeit wurde die Widerrufsfrist durch das Bundesministerium für Gesundheit von acht Wochen auf nur fünf Werktage gesenkt (vgl. § 1 Abs. 1 SARS-CoV-2-Arzneimittelversorgungsverordnung vom 20. April 2020)

 

Ausblick

Die Arzneimittelversorgung ist als wesentlicher Bestandteil der Gesundheitsversorgung in besonderer Weise von der Corona-Pandemie betroffen. An die spezifischen Anforderungen der Krise muss das Arzneimittelrecht weiter angepasst werden, ohne jedoch dessen primäres Ziel aus den Augen zu verlieren: der Schutz der öffentlichen Gesundheit.

 
Sowohl der nationale als auch der europäische Verordnungsgeber befindet sich auf einer Gradwanderung zwischen den Interessen der Allgemeinheit und denen des einzelnen Patienten. Denn einerseits hat die Allgemeinheit ein großes Bedürfnis an der schnellen Lockerung sämtlicher Corona-Maßnahmen und an der Rückkehr in ein Leben, wie es vor der Pandemie war, was nur möglich sein wird, wenn ein Impfstoff auf den Markt gebracht werden kann. Andererseits haben an Covid-19 erkrankte Patienten denselben Anspruch auf Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Arzneimitteln wie andere Patienten. An einer „positiven” Beschleunigung des Verfahrens, die z.B. darin besteht, bürokratische Hürden abzubauen, sollte daher weiter gearbeitet werden, solange es nicht auf Kosten der Qualität und Sicherheit des Endprodukts geschieht. Denn darin dürften sich sowohl die Allgemeinheit als auch der einzelne Patient einig sein: Sollten Arzneimittel oder Impfstoffe gegen die Covid-19-Erkrankung für die Vermarktung zugelassen werden, so ist es wichtig, dass man sich auf deren Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit auch verlassen kann.

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